Introducción

La utilización clínica de las penicilinas en veterinaria, especialmente la bencilpeniciliná o penicilina G, supera los 30 años. Este hecho que puede parecer sorprendente, si se considera el gran avance, de la quimioterapia antinfecciosa, está plenamente justificado por las propiedades farmacológicas y terapéuticas de las penicilinas. En efecto, sin recurrir a una exhaustiva enumeración de sus ventajas, se pueden mencionar las siguientes: amplio margen de seguridad, acción bactericida, gran potencia antimicrobiana y eficaz en presencia de materia orgánica y exudados purulentos. Se complementan estas propiedades con el bajo costo relativo, factor de gravitación en la producción animal.

Estos hechos permiten explicar, en gran parte, la constante investigación en el área de la penicilina que ha sido conducida hacia la disminución atenuación de algunos inconvenientes de la Penicilina G: escasa absorción por vía oral, espectro reducido con actividad predominante sobre gérmenes gram positivos y la resistencia gradual de cepas de estafilococo dorado cuyo rol patógeno es bien conocido en veterinaria. Estos problemas han sido superados gracias al conocimiento de la estructura química de las penicilinas naturales y el posterior aislamiento de una parte esencial de la molécula de penicilina, como es el ácido 6 aminopenicilánico, el cual mediante agregaciones de diferentes radicales o precursores ha originado las penicilinas semisintéticas. Esta denominación resulta del hecho de utilizar ácido 6 aminópenicilánico que se obtiene de los tanques de cultivo de Penicilium notatum y/o chrisogenum en el curso de producción de penicilina G.

Las penicilinas semisintéticas conservan las ventajas de las naturales con respecto a potencia, mecanismos de acción, etc., pero presentan otras que permiten una terapia más amplia o selectiva según el compuesto. Así, por ejemplo, la Ampicilina es una penicilina de amplio espectro; la Cloxacilina ejerce su principal acción sobre el estafilococo dorado pues es resistente a la 'penicilinasa' liberada por estos gérmenes y que escinde la estructura de las penicilinas naturales; la Carbenicilina es más activó contra pseudomonas, etc. Asimismo, desde un punto de vista metabólico, la mayor parte de las penicilinas semisintéticas pueden administrarse por vía oral por su resistencia al medio ácido.

En el presente trabajo se intenta una descripción de las principales propiedades farmacológicas de las penicilinas naturales y semisintéticas con el fin de facilitar la formulación de esquemas terapéuticos racionales y uniformes en la práctica veterinaria. Intencionalmente no se consideran aquellos detalles de fácil consulta en textos clásicos, pues interesa conocer los aspectos de clara proyección terapéutica veterinaria.

Estructura de las penicilinas y su importancia farmacológica

La estructura básica de las penicilinas, naturales osemisintéticas, permite reconocer tres partes que se aprecian en la figura 1. Estas son: un anillo de tiazolidina, un anillo beta lactámico y una cadena lateral unida al último grupo. Partes de esta estructura constituyen el ácido 6 aminopenicilánico.

Es importante conocer que la ruptura de los enlaces del anillo beta lactámico determina la pérdida de la actividad antimicrobiana. Esto ocurre cuando algunas enzimas de origen microbiano, betalactamasas, contactan con algunas penicilinas. Estas enzimas han recibido el nombre de 'penicilinasas' y son liberadas por distintos gérmenes entre los cuales se encuentran numerosas cepas de estafilococo dorado.

Estructura de las principales penicilinas naturales y semisintéticas. 1. Anillo de Tisolidina; 2. Anillo Belactamico; 3. Radicales de Sustitución; 4. Sitio de unión para formar compuestos de diferente velocidad de absorción

Existen además otras enzimas, amidasas, cuya utilidad reside en la escisión de la unión entre la cadena lateral y el anillo betalactámico liberando el ácido 6 aminopenicilánico, estructura que, como se hamencionado, constituye la base de las penicilinas semisintéticas. Esas amidasas son producidas por numerosos gérmenes, especialmente el Penicilium chrisogenum cuyo cultivo permite un mayor rendimiento en la producción de penicilinas y que ha sustituido por esta razón al Penicilium notatum.

Mecanismo de acción de las penicilinas y su proyección terapéutica

Las penicilinas ejercen un efecto bactericida, aún cuando en bajas concentraciones pueden actuar como bacteriostáticas. Investigaciones muy bien conducidas han permitido dilucidar el mecanismo por el cual la penicilina provoca la lisis de los microorganismos sensibles. En líneas generales, se puede afirmar que las penicilinas interfieren con etapas enzimáticas, especialmente reacciones de transpeptidación, que alteran la síntesis de compuestos necesarios para la formación de la pared microbiana. La importancia de la pared de los gérmenes reside en la necesidad de proteger la integridad microbiana frente a las diferencias de la osmolaridad entre el interior de la bacteria y el medio externo. Las penicilinas al interferir con la 'construcción' de esta muralla facilitan la lisis del microorganismo, este hecho ha sido comprobado en numerosos géneros de gérmenes gram positivos y en algunos gram negativos.

Los gérmenes gram negativos tienen una disposición estructural diferente que dificulta la acción de las penicilinas naturales, pero no son muy claras las razones que explican la excelente acción de la ampicilina sobre numerosas cepas gram negativas. En todo caso, la falta de pared es incompatible con la actividad de los gérmenes, aun cuando excepcionalmente se han descrito formas sin pared (esferoplastos) que explicarían, tal vez, algunos fracasos terapéuticos. Sin embargo, este hallazgo es de mínima presentación y no posee trascendencia farmacológica.

Importancia terapéutica derivada del mecanismo de ion de las penicilinas

Existen al respecto tres hechos, al menos, de gran interés clínico:

El carácter bactericida de la penicilina requiere de una contribución algo menor de las defensas inmunitarias, celulares o humorales frente a la infección. Este hecho constituye una clara ventaja frente a sustancias bacteriostáticas, como tetraciclinas o sulfaderivados, que requieren de una mayor integridad y participación de mecanismos defensivos orgánicos que deben activarse en presencia de la invasión microbiana. El efecto bactericida se ejerce sobre sustancias químicas propias de los microorganismos, como el ácido N acetilmurámico y que no son constituyentes de las células de los mamíferos superiores. Este hecho explica el amplio margen de seguridad terapéutica y que atribuye con razón el carácter de atóxicas a las penicilinas, pues sería necesario aumentar enormemente las dosis para determinar alteraciones de las grandes funciones orgánicas. Esta característica no incluye la posibilidad de inducir alergia, que aun cuando poco comunicada en veterinaria no ha sido posible suprimir por ahora. Los efectos supresivos de la síntesis de la pared microbiana explican la gran eficacia de las penicilinas en el control de la fase aguda de las infecciones, pues es en estas etapas donde existe una activa multiplicación de los gérmenes que conduce a una abundante concentración de formas 'juveniles' las que se encuentran en pleno período de formación parietal. Esto pone a disposición de las penicilinas un amplio sustrato, lo cual no ocurre en las etapas de cronicidad de la infección, pues en estos casos predominan las formas adultas que han completado la formación de la pared y son más refractarias a la acción de las penicilinas. De esta circunstancia se desprende un importante hecho terapéutico pues si la penicilina requiere de una activa multiplicación bacteriana, sólo puede asociarse con fines sinérgicos, con sustancias de igual mecanismo, es decir bactericidas. En caso contrario, su asociación con bacteriostáticos como cloranfenicol, tetraciclinas u otros, disminuye la eficacia o simplemente la actividad antimicrobiana de la penicilina se minimiza. Estos aspectos han sido bien estudiados en el laboratorio y corroborados por la experiencia clínica. Excepcionalmente se han empleado asociaciones de penicilinas con sustancias de carácter bacteriostática, pero esta terapia corresponde a la falta de mejores alternativas quimioterápicas y no debe, bajo ningún punto de vista, constituirse en método de rutina.

Las características generales del espectro de acción de las penicilinas naturales y semisintéticas se presentan en el cuadro 1. Como resulta fácil apreciar, las penicilinas naturales, Penicilina G sódica y la Penicilina G Procaína o G Benzatina, tienen su actividad antimicrobiana polarizada hacia las formas gram-positivas: Streptococos, Neumococos, la mayor parte de Clostridium, Baciliformes, etc. Las penicilinas semisintéticas presentan un variado espectro. Es amplio en el caso de la Ampicilina y Amoxicilina, pues incluye además cepas de numerosos gérmenes gram-negativos como Salmonellas, Shigellas, Proteus, E. Coli y otras; es también amplio en el caso de la Cloxacilina y Oxacilina, pero su mayor actividad es frente al Estafilococo. Es muy selectivo en el caso de la Carbenicilina, activa frente a numerosas cepas de Pseudomonas, gérmenes éstos que han emergido en los últimos años complicando el tratamiento de heridas infectadas, infecciones oculares, de la glándula mamaria y otros de difícil manejo terapéutico.

Es importante señalar que no parece suficiente, en la práctica clínica, conocer de un modo general el espectro antimicrobiano. Es necesario investigar la sensibilidad de un germen mediante métodos de laboratorio tales como los sensidiscos o cultivos especiales. Las variaciones de sensibilidad, a causa  de resistencia adquirida o aparición de mutantes, obliga a recurrir a estos métodos complementarios con el tradicional examen clínico cuya importancia nadie desconoce en los casos de presentaciones clásicas, pero no siempre es posible este tipo de diagnóstico por las variadas localizaciones de los gérmenes.

CUADRO 1 CARACTERISTICAS GENERALES DEL ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS PENICILINAS

NOMBRE GENERICO

ESPECTRO

OBSERVACIONES

Penicilina G. Sódica

Especialmente G. Positivos y Cocáceas G. Negativos

Muy sensible el género Streptococo; zooepi- demicus, agalactiae, equi, etc. Resistentes la Mayoria de las Cepas de      estafilococos.

Penicilina G. Procaína

ID.

Por sus bajas concentraciones , sólo en gérmenes muy sensibles.

Penicilina G. Benzatina

ID.

ID.

Fenoximetil Penicilina

ID.

Similar a Penicilina G Sódica.

Ampicilina

G. Positivos y Negativos.

Amplio espectro. Activa contra cepas de proteus, E. coli, Salmonellas,Shigellas, Enterobacter.

Amoxicilina

Similar a Ampicilina.

ID.

Cloxacilina

Numerosos G. Positivos Algunos G. Negativos. Activo frente a Estafilococos.

Actividad antiestafilocócica de preferencia.

Carbenicilina

Algunas cepas de G. Positivos y cepas de G. Negativos

Actividad Preferencial frente a Pseudomonas.

El ejemplo más patético se encuentra en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario, donde es posible reconocer variedades de gérmenes patógenos de diversos grados de resistencia natural o adquirida a los antibióticos en general. Otro hecho importante en relación al espectro antimicrobiano se refiere a la tendencia a reemplazar las penicilinas naturales por penicilinas semisintéticas en el tratamiento de infecciones por gérmenes muy sensibles a las primeras, como es el caso de las infecciones respiratorias agudas provocadas por lo general por gérmenes gram positivos. Al respecto es interesante recalcar que la potencia y eficacia de la penicilina G sobre este tipo de microorganismos no han sido superadas por las penicilinas semisintéticas, de modo que si se desea reemplazar la penicilina G por Ampicilina, esto es perfectamente posible cuando se sospecha complicación secundaria con flora de carácter mixto.

Principales aspectos farmacológicos

1. PENICILINAS NATURALES

Las penicilinas naturales están representadas por los derivados de la Bencilpenicilina o Penicilina G y comprenden la penicilina G sódica, conocida también como 'rápida' y la penicilina G Benzatina y G Procaína que han recibido la denominación de 'lentas' o de 'depósito'. En nuestro medio la Penicilina G Benzatina ha desplazado a la Procaína. Aunque parezca obvio, es necesario recordar que todas las Penicilinas naturales, rápidas o lentas, tienen un espectro antimicrobiano similar.

1.1. Vías de Administración: En todas las especies animales de interés veterinario, la vía de administración es parenteral, dado que la administración oral determina una destrucción superior al 50% por su característica de labilidad frente al medio ácido. La vía venosa se ha reservado para el tratamiento de los procesos sobreagudos o para aquellos casos en que la bacteriemia constituya un factor de gravedad. En este caso la mayor parte de los autores recomiendan solubilizar la Penicilina G sódica con agua destilada de pH neutro o solución isotónica de cloruro de sodio al 9% o de Glucosa al 5%. La Penicilina G Benzatina y G Procaína no se administran por esta vía.

La vía intramuscular, de elección, permite depositar el fármaco en concentraciones medias de hasta 500.000 U. por ml de solvente. Concentraciones muy elevadas pueden ocasionar reactividad local exteriorizadas por induración temporal del tejido. En los animales mayores, equinos y bovinos, la vía intramuscular no ofrece mayores problemas; sin embargo, en las especies menores es necesario proceder con cautela, pues volúmenes superiores a 3 o 4 ml y aun menos según raza, pueden provocar trastornos. Al respecto, English, un renombrado investigador británico en este campo, ha sugerido la utilización de la vía subcutánea en animales que presentan gran laxitud del tejido subcutáneo con lo cual el problema de mayores volúmenes de solvente quedaría resuelto. Experiencias en caninos, ovinos y en el hombre han demostrado que el comportamiento posterior del antibiótico administrado por esta vía es similar al que presenta cuando se inyecta por vía intramuscular. Sin embargo, la falta de experiencia comunicada en nuestro medio impide, por ahora, sugerir esta vía para su uso rutinario.

1.2   Relación entre dosis, concentraciones plasmáticas y duración de niveles sanguíneos

La administración intravenosa de Penicilina G sódica permite alcanzar rápidamente niveles óptimos, pero su duración no excede las 3 a4 horas, lo que obligaría en caso de continuar la terapia por esta vía, mantener infusión continua o aumentar la frecuencia de administración.

La administración intramuscular de Penicilina G sódica permite una absorción rápida que determina concentraciones sanguíneas útiles a los 30 a 60 minutos; en cambio las concentraciones sanguíneas antimicrobianas después de la inyección de Penicilina G procaína se alcanzan dos a cuatro horas después de su administración. La penicilina G Benzatina alcanza niveles terapéuticos después de 10 a 12 horas de su administración.

¿Cuáles son las concentraciones sanguíneas que se consideran útiles? La respuesta es variable de acuerdo a la sensibilidad del germen patógeno. Así, numerosas cepas de estreptococos son destruidas por concentraciones de peniciIina en la sangre de 0.03 U/m I o menos, aun cuando lo usual y lo frecuente es ajustar las concentraciones a valores cercanos a los 0.5 U/ml, que se estima óptimo para provocar la lisis microbiana. En rigor, es posible llegar incluso hasta 10 U/ml con el fin de destruir especies microbianas poco sensibles, pero esto solamente es posible cuando no existe otra alternativa terapéutica de mejor éxito. Este hecho hace necesario que la dosificación mantenga relación con las características de susceptibilidad del germen y del grado de compromiso funcional del huésped, reservando siempre altas concentraciones a gérmenes moderada o escasamente sensibles.

Alcanzar una concentración antimicrobiana sanguínea es sólo un objetivo de la terapia. Es necesario asegurar una permanencia mediante un ritmo de administración horaria para contrarrestar los mecanismos naturales de eliminación que posee el animal y, además, para mantener un efecto sostenido que impida las 'lagunas' terapéuticas con los cuales se favorecen los problemas de resistencia. En el bovino, por ejemplo, la administración de un dosis de penicilina G Sódica equivalente a 10.000 U/kg peso determina a las 2 horas una concentración de 0.5U/mi sangre que comienza a descender de tal modo que a las 8 horas detectamos 0,04 U/ml valor suficiente para provocar la lisis de gérmenes sensibles. A las 12 horas las concentraciones fluctúan entre 0.02 y 0.01 U/ml y luego a las 24 horas el valor desciende a 0.04 U/ml. Como es fácil advertir, después de 12 horas las concentraciones de penicilina se encuentran en límite de actividad antimicrobiana dudosa, lo cual obliga administrar la penicilina G sódica cada 12 horas con el fin de obtener un buen éxito en la terapia. Afortunadamente, es posible incrementar las dosis y así, 20.000 U/kg peso permiten a la penicilina G sádica llegar después de 12 horas con concentraciones sanguíneas cercanas a 0.06 U/ml lo cual facilita entonces la actividad antimicrobiana; sin embargo, es necesario dejar establecido que existe un límite crítico de incremento de las dosis de penicilina, por lo menos en las especies mayores. Así, se ha estimado que concentraciones sobre 50.000 U/kg peso en cada administración, no producen incremento correlativo de los niveles sanguíneos e incluso algunos autores han señalado alteraciones en bovinos y equinos difíciles de explicar por su vaga exteriorización clínica. En el cuadro 2 se indican algunas sugerencias de dosificación media en varias especies y cuyo fin es orientar al clínico en la penicilinoterapia.

 CUADRO 2 DOSIS MEDIAS, VIAS DE ADMINISTRACION Y RITMO HORARIOS DE PENICILINAS  EN DIFERENTES ESPECIES ANIMALES

PENICILINA

VIA ADMINISTRACION

ESPECIE

DOSIS MEDIA (kg/peso)

RITMO HORARIO

PENICILINA G SODICA

Intramuscular (Excepcionalmente vía venosa)

Equinos y Bovinos

10.000a 20.000 U

cada 12 horas excep. c/6 horas

Ovinos Porcinos

5.000a 15.000 U

cada 12 horas

Caninos y Felinos

5.000a 20.000 U

cada 12 ó 6 horas

PENICILINA G PROCAINA

Intramuscular

Todas las especies

5.000a 12.000 U

c/24-36-48 horas

PENICILINA G BENZATINA

INTRAMUSCULAR

Todas las

10.000a 20.000 U

c/72 hasta 96 horas

FENOXIMETIL PENICILINA

oral

Caninos y felinos

10 mg

c/6-8 horas

Cerdos y Aves

16 mg

c/12 a 24 horas

AMPICILINA

oral Intramuscular (excep. Intravenosa)

Menores Mayores

5-20 mg 2- 7 mg

c/6-8-12 horas c/6-12-24 horas

CLOXACILINA

oral Intramuscular

Menores Mayores Menores

5-20 mg 2- 5 mg 5-10 mg

c/6 horas c/6-8 horas c/6-12 horas

 

Intramamaria

Bovinos

200-400 mg por cuarto

c/24-48 o más horas

La duración de los niveles sanguíneos de las penicilinas de depósito, procaína y benzatina, es prolongada, pero sus concentraciones sanguíneas son inferiores a la penicilina G sódica. La penicilina procaína determina niveles sanguíneos útiles que se mantienen por 24 horas y pueden alcanzar hasta 48 horas. Dosis de 10.000 a 15.000 U/kg peso mantienen en el bovino una concentración terapéutica detectable hasta las 36 horas, por lo cual desde un punto de vista práctico no parece conveniente exceder este lapso sin repetir su administración. La penicilina G benzatina, de mayor utilización clínica que la anterior, en dosis que fluctúan entre 9 hasta 25.000 U/kg peso en cada administración permite mantener por 72 horas una concentración cercana a 0.02 U/ml y algo menor en los días restantes. Como se comprenderá la utilización de penicilina G benzatina sólo es posible en los casos de gran sensibilidad del germen a las penicilinas, pero desde un punto de vista práctico, parece interesante en veterinaria utilizarla en períodos que no excedan los 5 ó 7 días sin recurrir a su repetición, salvo que se trate de algunos cuadros de endocarditis bacteriana donde es posible administrar el antibiótico cada 10 o 14 días. Esta situación, como se comprende, es excepcional en veterinaria.

Es fácil apreciar que, en gran medida, la concentración sanguínea es función de la dosis y del tipo de penicilina, rápida o lenta, pero la actividad antimicrobiana y la potencia dependen de la sensibilidad del germen causante del cuadro infeccioso. Aún más, modernamente se estima que el nivel sanguíneo constituye sólo una excelente orientación sobre lo que está ocurriendo a nivel de tejido infectado o comprometido que, en último término, constituye el principal objetivo de la terapia. No siempre la concentración detectada en la sangre corresponde a la concentración en el tejido afectado.

 1.3   Distribución

Las penicilinas naturales se distribuyen ampliamente en tejidos y fluidos orgánicos por los cuales presentan una afinidad variable. En la sangre se encuentran unidas a proteínas en proporciones cercanas al 50% y mientras se mantiene esta unión lábil, su efecto es ejercido por el remanente libre. Difunden bien al tejido linfático, bilis, riñón, hígado, semen e intestino. Concentraciones menores, pero activas, se encuentran en pulmón, pleuras, peritoneo, '' fluido articular, útero. Concentraciones aproximadamente a 1/10 de la detectada en el plasma, se encuentran en la leche, tejido óseo y líquido cerebro espinal. Sin embargo, la difusión de las penicilinas se incrementa en presencia de procesos inflamatorios que aumentan la permeabilidad de las membranas biológicas y, en estas condiciones alcanzan valores terapéuticamente activos en cuadros de mastitis, meningitis u otras infecciones de carácter agudo que precisan de la administración sistémica de penicilinas. Es interesante recordar que la persistencia de penicilinas en leche u otros tejidos impide destinarla al consumo humano.

1.4 Excreción

La excreción de las penicilinas se realiza fundamentalmente a través de riñón por mecanismos de secreción tubular y, en menor proporción, por filtración glomerular. Cantidades pequeñas se excretan a través de las de posiciones, saliva y leche. La excreción urinaria en animales con nefropatías o en individuos recién nacidos y seniles es lenta, de tal modo que los niveles sanguíneos pueden prolongarse de un modo difícil de predecir, hecho que debe ser tomado en consideración en estos individuos. La penicilina, como se ha dicho, alcanza elevadas concentraciones en la orina, pero su valor terapéutico es limitado por su espectro reducido, salvo que el antibiograma imponga su uso. La excreción de las penicilinas de depósito es lenta y corresponde a la oferta sanguínea. Las bajas concentraciones que se detectan, por días o semanas, no tienen gran trascendencia terapéutica en la infección urinaria.

Consideraciones importantes para la formulación de esquemas de tratamiento con penicilinas naturales

Si se conocen las principales nociones sobre el metabolismo de las penicilinas, es fácil deducir las modalidades de uso en las infecciones por gérmenes sensibles. En efecto, en las fases agudas de un cuadro infeccioso cuya sintomatología reviste gravedad, parece lógico utilizar penicilina G sódica respetando al máximo el ritmo horario de 12 horas; estos lapsos pueden acortarse a 6 u 8 horas en casos muy graves. Además, aunque parezca una exageración, las dosis a utilizar en estos casos corresponden al máximo valor de la escala que presenta el cuadro 2. Iniciar la terapia de un cuadro agudo, grave, con penicilina G benzatina no es conveniente fundamentalmente por el largo período de latencia y el bajo nivel sanguíneo antimicrobiano.

La administración de penicilinas lentas o de depósito como penicilina G procaína o G benzatina está indicada en infecciones de carácter moderado por gérmenes sensibles y su ritmo horario corresponde a 24 horas para la penicilina procaína y cada 3 a 7 días para la benzatínica. Esto hace que ambas penicilinas sean utilizadas con fines de prolongación o mantención de la terapia que ha sido iniciada por la penicilina G sódica. Cuando existen gérmenes muy sensibles y la infección se estima como leve o moderada puede iniciarse la terapia con Penicilina G Benzatina. Esto es posible en algunos cuadros faríngeos estreptocócicos del equino, canino o suino, pero es necesaria una muy buena evaluación de la situación patológica.

Algunos clínicos estiman que la asociación fija de penicilina G sódica con penicilina procaína o benzatina, es decir 2 o 3 en un solo frasco, facilita la terapéutica pues junto con lograr una elevada concentración inicial, se asegura el nivel antimicrobiano mediante la lenta entrega a la circulación de la penicilina de depósito. Pese a la comodidad que representa este tipo de administración, sólo parece aconsejable en infecciones leves o moderadas, pero lo más racional es entregar al médico veterinario los productos por separado decidiendo éste con toda libertad si los administra juntos o por separado.

La aplicación local y tópica de las penicilinas naturales merece un comentario. Localmente se ha utilizado Penicilina G sódica en solución para infusiones o irrigaciones en cuadros de metritis. 1 a 2 millones de unidades de Penicilina G sódica en 20ó40 ml de solución fisiológica han probado su eficacia en los cuadros por gérmenes sensibles. Ocasionalmente concentraciones similares o más diluidas se han utilizado para irrigaciones uretrales en diferentes especies. En mastitis en forma de ungüentos, el uso de penicilina sódica o procaína ha disminuido, fundamentalmente por problemas de resistencia del estafilococo, y han sido en gran parte reemplazadas por la Cloxacilina que además de su acción antiestafilocócica mantiene buena actividad frente a cocáceas patógenas. La aplicación tópica, en piel o mucosas accesibles, ha sido abandonada por la capacidad de provocar hipersensibilización alérgica y muy especialmente para disminuir las posibilidades de alergia en el hombre que debe manipular estos antibióticos. Desgraciadamente su expendio continúa con estos fines, aunque cada vez en menor grado, pues la introducción de Neomicina, Bacitracina y otros quimioterápicos ejerce una acción muy superior a nivel detópico con menores riesgos.

 2 . PENICILINAS SEMISINTETICAS

Es importante recordar que la búsqueda de nuevas penicilinas ha sido la consecuencia de las virtudes que consagraron a este antibiótico en la práctica clínica: su nula toxicidad, elevada potencia y eficiencia antimicrobiana aun en presencia de pus y su relativo bajo costo económico. Estas características se han mantenido y los investigadores se dieron a la tarea de corregir sus inconvenientes: in activación por el jugo gástrico que dificultaba el uso por vía oral de la penicilina G y que en veterinaria tiene importancia en la clínica de especies menores; resistencia gradual a los estafilococos como resultado de su sensibilidad a las enzimas que éstos liberan y, por último, el espectro reducido de la ' penicilina G. A continuación se describirán las principales penicilinas semisintéticas de utilización en medicina veterinaria, recalcando sus propiedades de mayor interés terapéutico veterinario.

2.1 Fenoximetilpenicilina y Fenoxietilpenicilna. Ambas penicilinas, conocidas como penicilina y Feneticilina respectivamente, son ácido estables y por lo tanto se emplean en la terapia por vía oral. Se utilizan especialmente en caninos y a veces en felinos. Su espectro antimicrobiano y propiedades farmacológicas corresponden a los descritos para la penicilina G y su administración se recomienda efectuarla alejada de las comidas para permitir su absorción más completa y con un ritmo horario de 6 horas. Sus principales aplicaciones corresponden a los cuadros causados por gérmenes sensibles, especialmente localizados en el tracto respiratorio, cutáneo, linfático. En casos severos, agudos, la penicilina G sódica continúa como de 1 a elección en la terapia inicial y la fenoximetilpenicilina se reserva para el tratamiento de mantención. Las dosis medias se indican en el cuadro 2.

2.2 Ampicilina y congéneres. Bajo esta denominación se conocen diversas penicilinas semisintéticas de amplio espectro, derivadas del ácido 6 amino penicilánico. La más importante en medicina veterinaria es la AMPICILINA ( D-alfa-aminobenzil-penicilina), luego la Amoxicilina (alfa amino-p-hidroxibenzilpenicilina) y finalmente la Epicilina y Hetacilina de escasísima utilización en veterinaria.

En todo caso, en necesario señalar que todas poseen una estructura muy similar y por ende propiedades antimicrobianos y farmacológicas muy similares, siendo la ampicilina la de mayor empleo en salud animal. La vasta experiencia sobre su uso en especies mayores y menores en Europa y América del Norte justifica plenamente conocer sus particularidades.

2.2.1 Ampicilina. Sus excelentes efectos bactericidas y amplio margen de seguridad constituyen propiedades comunes a las penicilinas, pero a éstas se agregan las siguientes: amplio espectro antimicrobiano que permite actuar frente a formas gram positivas y numerosas cepas gram negativas tales como Salmonellas, E. coli, Shigellas, Aerobacter, Proteus, y otras más cuya sensibilidad se puede establecer mediante métodos de laboratorio. Constituye una excelente alternativa en el equino frente al uso de Tetraciclinas o Cloramfenicol puesto que en esta especie la oxitetraciclina tiene limitaciones de empleo en animales jóvenes, y también a ciertas características de toxicidad a nivel hepático. El cloranfenicol, un excelente antibiótico, tiene en los equinos el inconveniente de una corta vida media que obliga a una administración cada 4, 6 u 8 horas, lo cual no resulta cómodo en la práctica clínica.

La ampicilina es ácido resistente, por lo cual puede ser administrada por vía oral, en forma de jarabe o cápsulas, especialmente a especies menores. La administración oral o parenteral, especialmente intramuscular, tiene por objeto alcanzar concentraciones sanguíneas entre 3 a 10 ug/ml que se consideran bactericidas en infecciones por gérmenes sensibles. Esta concentración es posible obtenerla mediante dosis de 10 hasta 25 mg/kg peso por vía oral y 2 a 10 mg/kg peso por vía intramuscular. Estas dosis pueden ser aumentadas por el clínico sin provocar problemas de toxicidad. En el equino y el bovino los niveles sanguíneos antimicrobianos tienen una duración que fluctúa entre 6 y 12 horas. En el cerdo, utilizando concentraciones de 10 a 20 mg/kg peso, sus efectos se mantienen por 10 o 12 horas. En los animales menores la administración oral permite la mantención de actividad antimicrobiana durante 6 y hasta 8 horas y si se utiliza la vía intramuscular sus efectos se mantienen por 12 a 15 horas. En aves se ha descrito una duración de niveles antimicrobianos de 12 horas o más.

La distribución tisular de la ampicilina es excelente y muy semejante a la penicilina G, pudiendo, en consecuencia, difundir a numerosos sistemas y órganos. Es interesante conocer que la ampicilina se concentra en la bilis, lo cual permite establecer una recirculación enterohepática que constituye una excelente arma en la infección hepatobiliar y contribuye a la mantención del nivel sanguíneo. La presencia continua en el intestino posee una interesante aplicación terapéutica en los casos de gérmenes patógenos como salmonellas, E. coli, y Shigellas que provocan cuadros graves sobre todo en los animales jóvenes y recién nacidos, especialmente en potrillos, cerditos y terneros afectados por enterocolitis infecciosa.

La mayor parte de la ampicilina se excreta por vía renal donde es posible detectar elevadas concentraciones del antibiótico, situación que ha permitido su utilización en el tratamiento de las infecciones renales que se caracterizan por presencia de gérmenes gram negativos. Sin embargo, como es sabido, en los casos de infección urinaria se impone la identificación y estudio de la sensibilidad del microorganismo responsable.

Como resulta fácil apreciar, la ampicilina es tal vez el mejor y más utilizado de los así llamados antibióticos de amplio espectro, aun cuando es sensible al efecto de Penicilinasa, por lo cual tiene una débil o moderada acción frente a estafilococos.

2.2.2. Amoxicilina. Introducida hace algunos años, tiene propiedades muy semejantes a la ampicilina y se absorbe mejor cuando se administra por vía oral con niveles sanguíneos antimicrobianos algo más elevados, al menos en el perro. Existe experiencia en veterinaria en especies menores donde se ha utilizado en dosis de 5 á l 0 mg/kg peso cada 8 horas para controlar infecciones atribuibles a flora mixta y radicadas en el tracto respiratorio, digestivo, genital. En bovinos se ha utilizado la vía parenteral en dosis de 7 mg/kg peso con duración de niveles sanguíneos que alcanzan hasta 12 horas. En general se han tratado infecciones respiratorias, cutáneas, gastroentéricas en la mayor parte de las especies animales, pero los datos no son muy consistentes para establecer una diferencia importante con la ampicilina. En nuestro medio no existen preparados para ser administrados por vía parenteral. En todo caso es necesario mayor información para evaluar sus efectos en forma científica.

2.3 Cloxacilina. La principal característica de esta penicilina semisintética, de la cual se han obtenido algunos derivados como la Flucloxacilina, Dicloxacilina y otras, es su marcada y selectiva acción antiestafilocócica, manteniendo actividad aceptable frente a gérmenes gram positivos. La razón de su actividad frente al estafilococo dorado reside en su resistencia a la penicilinasa que libera estos gérmenes.

La Cloxacilina puede administrarse por vía oral pues es estable en medio ácido, lo que constituye una ventaja en los animales menores. La vía intramuscular se utiliza en todas las especies. En ambos casos la absorción es rápida y los niveles sanguíneos se establecen a los 30 minutos después de su administración y su duración no parece superar las 6 horas, situación que debe ser respetada en el tratamiento de la estafilococia por la vía sistémica. Algunos autores estudiando sus niveles sanguíneos recomiendan su administración cada 4 horas, especialmente en los procesos piogenos agudos.

Su distribución, difusión y excreción es semejante a todas las penicilinas. Las dosis sugeridas corresponden a 20 mg/kg peso por vía oral en especies menores y de 2 a 10 mg/kg peso cuando se utiliza la vía intramuscular.

La utilización en terapéutica veterinaria de la cloxacilina es relativamente frecuente, especialmente en los casos de infecciones por estafilococo en el tejido cutáneo, pulmonar, articular, genital, etc., pero es el antibiótico que ha, recibido mayor atención en el tratamiento local de la mastitis bovina dado que posee buena actividad frente a estreptococo y una extraordinaria actividad frente al estafilococo. Es así que se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la mastitis clínica, subclínica y en la terapia desecado y, de acuerdo a la mayor parte de los especialistas en el tema, su empleo en forma de ungüento intramamario constituye la aplicación clásica de la Cloxacilina. La vasta experiencia europea en el empleo de cloxacilina nos evita comentarios adicionales.

La cloxacilina sódica en concentración de 200 mg y de cloxacilina benzatina en concentración de 500 mg permite una terapia eficaz de la mastitis bovina que muchos consideran como la terapéutica de elección. En líneas generales se recomienda aplicar Cloxacilina sódica intramamaria cada 24 horas durante 2 a 3 días en aquellos casos que el clínico estime conveniente una terapia intensiva, y repetir 7 o 15 días después de acuerdo a los exámenes de laboratorio. En los cuadros de mastitis subclínica una aplicación a cada cuarto de 200 a 400 mg de Cloxacilina sódica y repetición a los 7 o 15 días puede ser suficiente. En la terapia de secado se realizan una o dos aplicaciones de Cloxacilina sódica o benzatínica separadas por un lapso de 15 a 30 días. En todo caso el esquema terapéutico que cada clínico utiliza estará de acuerdo a las condiciones de manejo que el veterinario ha diseñado para cada plantel.

2.4 Carbenicilinas. La importancia de estos derivados del ácido 6 amino penicilánico reside en su acción muy selectiva frente a numerosas células de Pseudomonas y Proteus Indol-positivos, gérmenes resistentes a la mayor parte de los antibióticos de uso corriente. Esta cualidad ha permitido el control de numerosas infecciones como mastitis, otitis, osteomielitis, infecciones oculares y otras condiciones patológicas complicadas por este germen, que en este último tiempo ha emergido en numerosas condiciones clínicas asociadas a infecciones de carácter crónico y de curso rebelde y refractario. Su elevado costo ha limitado por ahora su empleo en veterinaria. En perros se ha utilizado Carbenicilina sódica por vía parenteral en dosis de 100 a 500 mg/kg peso y una duración aproximada de 6 horas, alcanzando buenas concentraciones antimicrobianas en riñón. Localmente se ha utilizado en cuadros de mastitis diagnosticadas con ayuda de laboratorio. Ejerce un efecto sinérgico con la Gentamicina frente a cepas de Pseudomonas, hecho que podría tener en el futuro aplicación en el control de infecciones por cepas de estos gérmenes.

En el cuadro 3 se presentan criterios de selección de penicilinas frente a las principales infecciones en clínica veterinaria.

CUADRO 3 ALGUNAS APLICACIONES DE PENICILINAS EN VETERINARIA

Cuadro Infeccioso

1.a elección

2.a elección

ABCESOS (Postincisión)

Antibiograma

a) Cloxacilina b) Ampicilina

COLIBACILOSIS (terneros,cerditos, potrillos)

Ampicilina

Amoxicilina

DERMATITIS PIOGENA (Circunscrita, por lo general a Streptos)

Penicilina G Sódica

Ampicilina

DERMATITIS PIOGENA (Difusa, Stafilos)

Cloxacilina

Ampicilina

ERISIPELA PORCINA

a) Penicilina G. Sódica b) Ampicilina

Penicilina G Benzatina

ENTERITIS INFECCIOSA (E. Coli, Salmonellas)

a) Ampicilina b) Amoxicilina

FARINGITIS ESTREPTOCOCICA (y complicada con tonsilitis,traqueitis, etc.)

Penicilina G. Sódica 

Penicilina G. Benzatina 

FOOT ROT

a) Ampicilina b) Penicilina G. Sódica

Penicilina G Benzatina

GURMA

a) Penicilina G Sódica b) Ampicilina

Penicilina G Benzatina

HERIDAS QUIRURGICAS CONTAMINADAS

Antibiograma

Ampicilina

INFECCION RESPIRATORIA (asociada a Influenza Equina)

Ampicilina

Penicilina G Sódica 

INFECCION RESPIRATORIA (Carácter leve o moderada) Animales Menores

Fenoximetilpenicilina

Penicilina G Benzatina

Animales Mayores

Penicilina G Benzatina

INFECCIONES PODALES (incluso compromiso interdigital)

a) Ampicilina b) Amoxicilina

Penicilina G Sódica

INFECCION BILIAR (vías o vesícula) .

Ampicilina

Amoxicilina

INFECCION URINARIA

Antibiograma

a) Ampicilina b) Amoxicilina

INFECCION BACTERIANA SECUNDARIA A CUADROS VIRALES (florá mixta)

Ampicilina

LINFANGITIS PRIMARIA o SECUNDARIA

a) Antibiograma b) Ampicilina

Penicilina G Benzatina

MASTITIS (estreptocócica)

a) Penicilina G Sódica b) Cloxacilina

MASTITIS (estafilocócica)

Cloxacilina

MASTITIS (estreptoestafilocócica)

Cloxacilina

MASTITIS (E. coli)

Ampicilina

Cloxacilina

METRITIS SEPTICA (por gérmenes sensibles)

a) Ampicilina b) Penicilina G Sódica)

Penicilina G Benzatina

NEUMONIA BACTERIANA (neumococos, estreptococos)

a) Penicilina G Sódica b) Ampicilina

Penicilina G Benzatina

NEUMONIA BACTERIANA (Estafilocócica)

Cloxacilina

NEUMONIA BACTERIANA SECUNDARIA DE CUADROS VIRALES

Ampicilina

Amokicilina

ONFALOFLEBITIS SEPTICA

Ampicilina Amoxicilina

OTITIS EXTERNA SEPTICA

Antibiograma

a) Ampicilina b) Cloxacilina

SALMONELOSIS

Ampicilina

Amoxicilina

TETANOS (y cuadros provocados por Clostridium spp)

Penicilina G Sódica

Penicilina G Benzatina

NOTA  :      Este cuadro comprende infecciones coyos gérmenes son susceptibles a penicilinas. Los criterios de 1.a y 2.a elección se basan en: experiencia mundial, costo relativo, gravedad, compromiso general. Obviamente el clínico es quien decidirá el preparado adecuado, la vía de administración, el ritmo horario, etc.

Consideraciones finales sobre penicilinas y sus aplicaciones en veterinaria

En primer lugar, es necesario establecer que existen otras penicilina semisintéticas y cuyas aplicaciones son más restringidas en veterinaria causa de su costo elevado o su acción muy selectiva. Es el caso de la Nafcilina Meticilina, Ticarcilina y otras que tal vez en el futuro pueden encontrar sitio en el arsenal terapéutico. Sin embargo, nos parece más importante enfatizar sobre hechos generales que afectan a la práctica profesional en relación a la terapia antiinfecciosa.  Así, las penicilinas por su potencia antimicrobiana y mecanismo de acción se constituyen en los antibióticos en presencia de gérmenes sensible, muy especialmente la Ampicilina cuyas características de amplio espectro constituyen una gran ventaja en el tratamiento de emergencia sin posibilidad inmediata de reconocimiento del agente causal. En este sentido es superior a las tetraciclinas cuyo uso requiere de preocupaciones muy especiales, o al cloramfenicol de corta vida media en algunas especies. Las ventajas de la penicilinas se expresan, además, en la menor de posibilidad de provocar superinfección, es decir, aparición de cepas resistentes y diferentes a las que se trata de combatir. Este problema es propio de los tratamientos prolongados y existe mayor posibilidad de aparicion con el uso de tetraciclinas especialmente por vía oral.

En relación a las asociaciones de penicilinas con otros antibióticos, este es un problema que debe decidir cada veterinario, por lo cual nos parece importante reiterar la importancia de conocer muy bien las acciones farmacológicas, sinergias e incompatibilidades de cada quimioterápico antes de proceder a su asociación. En efecto, es muy popular en nuestro medio el uso de la asociación de penicilinas naturales, sódica y/o procaína, con estreptomicina. Esta preparación tuvo su justificación cuando fue necesario, hace unos 30 años, ampliar el espectro de las penicilinas.

Sin embargo, en la actualidad se cuenta con ampicilina, cloramfenicol u otros que presentan más ventajas sobre esta asociación. En rigor, en medicina humana prácticamente no se utiliza en la actualidad y se prefiere, obviamente, usarlos por separado cuando es preciso. No debe olvidarse que penicilina y estreptomicina poseen diferente duración de niveles sanguíneos, distintas características en la presentación de resistencia microbiana y toxicidad excesiva de la estreptomicina en comparación a la penicilina. Son muy escasos los argumentos que favorecen el uso de esta asociación en veterinaria.

Un punto interesante que, quizás por conocido, se tiende a olvidar se refiere a la falta de actividad de los antibióticos en general frente a las toxinas microbianas. Las penicilinas son eficaces, por ejemplo, como medio de destrucción de clostridium patógenos, pero una vez que éstos liberan toxinas, las penicilinas no pueden neutralizarlas. Esto explica aparentes fracasos de la terapia antibiótica y que deben ser tomados en cuenta para la evaluación de los resultados.

Finalmente, es conveniente insistir que el buen éxito o fracaso de la terapéutica antiinfecciosa que utiliza penicilinas es decidido en gran parte por el conocimiento del clínico de las propiedades metabólicas del fármaco. Así el uso de concentraciones verdaderamente antimicrobianas, el respeto por el ritmo horario, la mantención de la terapia por el período adecuado, las características de la especie animal que recibe tratamiento, son variables que deben ser manejadas con el criterio propio de quien usa sustancias que implican un riesgo 'calculado' y en este caso el cálculo debe ser bastante aproximado.

Para que esto ocurra, será necesario ahora, y no en el futuro, recurrir cuando sea necesario a confrontar las respuestas clínicas con los medios de tico que nos entrega el laboratorio.

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