A. INTRODUCCION

Las prostaglandinas (PG), aunque aisladas desde hace ya largo tiempo (von Euler, 1934), tardaron más de 35 años en ser estudiadas en detalle, tanto en relación a su estructura como en sus posibles aplicaciones en diversos campos. Hoy en día la multiplicidad de acciones y la posibilidad de utilización de estas sustancias es inmensa y larga de enumerar, describiéndose efectos sobre territorios orgánicos tan diversos como: vascular, renal, piel, gastrointestinal, pulmonar y reproductivo, por mencionar algunos. En general, en esta revisión haremos hincapié en los efectos reproductivos.

B. ORIGEN Y SINTESIS

Las PG corresponden estructuralmente a lípidos, derivados de ácidos grasos esenciales, poliinsaturados, siendo el ácido araquidónico (AA) (5, 8, 11, 14-eicosatetraenoico) el más importante; es un ácido graso de 20 c con 4 dobles enlaces (C20:4) presente en los fosfolípidos de las membranas celulares de todos los tejidos mamíferos. Es liberado por acción de acilhidrolasas, las que a su vez son activadas por una serie de factores que perturban la estabilidad de la membrana celular, como son: cambios en la tensión de O2,pH, generación de trombina o estimulaciones mecánicas.

Una vez liberado el AA, por la acción de un complejo enzimático ligado a membrana (endoperoxidasas e hidroxilasas) conocido como PG- sintetasa, se generan las PG. Su ritmo de producción parece estar dado, entre otros factores, por la disponibilidad de substrato, además de algunos cofactores como glutatión reducido, oxígeno, nucleótidos y antioxidantes; probablemente la cantidad de enzima presente también esté involucrada en el control de la síntesis.

En la actualidad las PG se ordenan en familias que van desde la denominación A hasta la I, poseyendo cada una de ellas diferentes acciones en los sistemas orgánicos; siendo en algunos casos estos efectos antagónicos. Además, la denominación de las PG incluye un subíndice, indicador del número de dobles enlaces presentes en la molécula, que da origen a las diferentes series de PG.

Los compuestos biológicamente más activos son aquellos denominados de la serie 2, vale decir, compuestos que tienen un par de dobles enlaces (posiciones 5-6 y 13-14) entre los que podemos citar: PGE2, PGF2 α, PGI2. Similar actividad pero más variable, han demostrado las otras series de PG, tanto las provenientes del ácido dihomo - 8 - linolénico: serie 1, como las del ácido eicosapentaenoico que conforman la serie 3. La vida media orgánica de estos compuestos es en promedio de 90 segundos.

En el último tiempo se han descrito substancias también de origen lipídico, relacionadas con las PG, provenientes de plaquetas, que han sido designadas con el nombre de Tromboxanos. Estos productos se caracterizan por una alta inestabilidad, una vida media que no supera los 30 a 40 segundos y por poseer en su estructura un anillo oxano en vez del ciclopentano característico de las PG.

En general, el camino biosintético que genera las PG es el siguiente:

 

C. CATABOLISMO

El catabolismo de las PG está controlado por una multiplicidad de enzimas, que experimentan variaciones según la edad del individuo. La mayor actividad corresponde a la 15 PGDH (15 - prostaglandina dehidrogenasa) o bien, a las 13 - PGR (13 - prostaglandina reductasa), generando ambas en su acción distintos catabolitos, lo que permite medir la intensidad de ellas. Es interesante hacer notar que ambas enzimas degradadoras se comportan de manera diferente según la edad y la especie. Así, 15 - PGDH es la única enzima en cerebro, pulmones y riñón de oveja a estado fetal, mientras que a estado neonatal y adulto, aparece la 13-PGR; en ratas, la 15-PGDH es de baja actividad durante toda la edad fetal y neonatal. Estos diferentes cambios de actividad, entre vida adulta y fetal podrían interpretarse como variaciones destinadas a regular el flujo sanguíneo en tejidos en desarrollo (PGE2 y PGF2α son vasoconstrictores activos en estas especies). Por otra parte, las PG son parámetros de diferenciación celular temprana, por lo que un catabolismo lento en tejidos fetales podría producir una aceleración anormal de dicho proceso.

El catabolismo de las PG es órgano y especie dependiente, destacándose en particular: pulmón, hígado, riñón y cerebro.

La eliminación de los catabolitos de PG se hace fundamentalmente por vía urinaria, en porcentajes y tiempos variables según la especie.

D. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS

Una serie de substancias, tanto antiinflamatorias como analgésicas, han probado ser inhibidores de la síntesis de PG. Entre ellas mencionamos aspirina, paracetamol, indometacina, corticoides, etc. El efecto inhibidos se establece en base a la acción de estos fármacos sobre la PG - sintetasa, o bien, sobre la liberación dé substrato a partir de fosfolípidos.

Este fenómeno inhibidor ha llevado a una interesante demostración secundaria, cual es el rol de las PG como mediadores de la reacción inflamatoria tanto local como en SNC con todas sus secuelas, por lo que la búsqueda de mejores substancias antiinflamatorias se ha orientado a aquellos fármacos con franco poder inhibitorio de la PG - sintetasa.

E. EFECTOS REPRODUCTIVOS DE LAS PROSTAGLANDINAS

Dos son los grupos o familias de PG con efecto primordial reproductivo, las E y F, respectivamente. A su vez estos efectos se circunscriben a tres niveles dentro del sistema: eje hipotálamo-hipofisiario, ovario y anexos reproductivos. La amplitud de los elementos reproductivos involucrados, hacen de las PG una posible eficaz herramienta reguladora de la función reproductiva en nuestras especies animales de explotación económica.

E1. Efecto hipotálamico-hipofisiario

Existen claras evidencias de la presencia de PG, especialmente PGE1 y PGF2 α en hipotálamo e hipófisis. La inyección de bloqueadores de la síntesis de PG produce inhibición de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y por ende, de la descarga de hormona luteinizante (LH) hipofisiaria y la consiguiente ovulación. En esta acción bloqueadora se pueden apreciar ciertas diferencias, puesto que la de aspirina puede ser superada por inyecciones de hormona liberadora de gonadotrofinas (GNRH) o LH, mientras que no ocurre lo mismo frente al tratamiento con indometacina, pese a que ambas disminuyen el nivel de PG hipotalámica e hipofisiaria.

Evidencias recientes demuestran que, inyección sistémica o infusión intracerebral de PGE2 en ratas ovariectomizadas y adrenalectomizadas inducen descarga de LHRH, lo que no sólo facilita la descarga ovulatoria de LH, sino que condiciona la conducta sexual de la hembra. Este efecto se debe a acción de PGE2 sobre neuronas del área preóptica hipotalámica que regulan la descarga de gonadotrofinas.

Existe además clara evidencia que PGE1 PGE2 y PGF2 α producen marcada inhibición de la liberación de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) mediada por el factor liberador de hormona adrenocorticotrófica (CRF), como también que la inyección de PGF2α libera prolactina (PRL) hipofisiaria.

En lo que se refiere a las hormonas neurohipofisiarias, PGE2 induce un marcado efecto en la acumulación de material neurosecretorio en núcleos supraóptico y paraventricular en el hipotálamo, seguramente favoreciendo la reacción de acoplamiento Ca++ dependiente que regula la secreción de esta neurosecreción.

E2. Acción ovárica

Esta ha sido sin duda una de las más difundidas acciones de las PG debido a la serie de implicancias científicas y prácticas que de ella derivan.

Fundamentalmente la acción ovárica se traduce en los efectos que las PG tienen sobre la actividad del cuerpo lúteo (C.L.).

Se ha demostrado que PGE2 tiene una potente acción luteotrófica, mientras que PGF2α es marcadamente luteolítica. Estudios realizados en cuerpo lúteo de ovino, bovino y humano demuestran la existencia, en la pared externa de la membrana celular luteal, de receptores específicos para ambas PG, siendo ellos distintos entre sí y altamente selectivos y, además, diferentes de los receptores luteales para gonadotrofinas.

La acción luteotrófica de PGE2 se caracteriza por un marcado efecto esteroidogénico, con aumento en la síntesis de progestágenos; mientras que el efecto luteolítico de PGF2α implica, entre otros aspectos, una baja en la actividad esteroidogénica, disminución y eventual desaparición de los receptores luteales a gonadotrofinas y finalmente, cambios estructurales del cuerpo lúteo.

Dos son los mecanismos postulados para los efectos de ambas PG: el vascular, planteado por Pharris, y el celular, propuesto por Bergman. El primero se basa en cambios del flujo sanguíneo hacia el C.L., por vasoconstricción de la vena ovárica inducida por PGF2 α, lo que produciría un edema ovárico con alteración de la función luteal. La PGE2, por el contrario, aumenta el lecho vascular, favoreciendo con ello la irrigación del C.L., lo que trae como consecuencia un aumento en la actividad del mismo.

El segundo mecanismo ha sido demostrado claramente in vitro, donde la aplicación de PGF2α a células luteales produce disminución inmediata de progestágenos; siendo el mecanismo planteado el bloqueo de la desesterificación del colesterol, fenómeno normalmente inducido por LH y que permite proporcionar el substrato base para la síntesis de progestágenos. El bloqueo lo ejercería la PGF2α a nivel de adenil - ciclasa - AMP cíclico, estimulando más bien GMPc, proceso que ha sido también demostrado en otras estructuras, como ejemplo: endometrio. Este fenómeno demostrado in vitro, se vería reforzado in vivo, por la ya mencionada disminución de los receptores a gonadotrofinas a nivel de membrana inducida por PGF2 α.

PGE2α actuaría en forma inversa, de modo que sus efectos mimifican aquellos de LH y por tanto, favorecerían la síntesis de progestágenos por parte del C.L.

Si bien es cierto que PGE2 ha sido demostrada como producida por tejido ovárico, PGF2α es de origen extraovárico, uterino para ser más preciso, produciéndose su llegada a ovario por la vena uterina (Shunt arteriovenoso: vena uterina - arteria ovárica) o bien, en algunas especies, vía circulación general. El control de la síntesis y descarga de PGF2 α uterina se ejerce por los ovarios, específicamente por estrógenos, lo que será detallado en la parte correspondiente a anexos reproductivos.

Este mecanismo luteolítico de las PG tiene una aplicación práctica en el control y sincronización del ciclo estral en una serie de hembras animales (bovino, equino, ovino). Originalmente, la vía de aplicación de las PG para este efecto, fue la instilación intrauterina, hoy en día reemplazada por la administración intramuscular. En ambos casos utilizando dos aplicaciones separadas por un intervalo de 10 a 12 días; de este modo, luego de la primera aplicación, todas las hembras que se encontraban en etapa luteal presentan regresión de su C.L., lo que se evidencia por baja de progestágenos séricos ya a las 12 horas postaplicación, alcanzándose el efecto máximo a las 36 horas; así, estas hembras quedan en igual condición que aquellas que se encontraban en fase folicular al momento de la aplicación. La segunda dosis de PG encontrará, por lo tanto, un alto porcentaje de hembras en fase luteal, la que se verá bruscamente interrumpida por la aplicación de PG, originándose la aparición de estro en lapsos de 48 a 96 horas postaplicación.

En hembras equinas su uso está orientado más bien a controlar ciertas características propias del ciclo estral de la especie, como es su largo período de diestro, o bien, el prolongado período de ánestro postparto.

E. 3. Efectos sobre anexos reproductivos

Dos de los anexos reproductivos son los más notoriamente afectados por los efectos de las PG: trompas y útero.

E. 3.1. Trompas.

El efecto más notorio de las PG sobre trompas se refiere a una influencia motriz, que estaría dada por la interrelación de éstas con los receptores a adrenérgicos tubáricos, de modo que su acción sería más marcada en aquellas zonas altamente enervadas.

Con respecto a los efectos de PGE1 y PGE2, las evidencias experimentales parecen ser contradictorias, puesto que algunos autores demuestran la existencia de un efecto relajador, mientras que otros afirman un efecto constrictor. Esta aparente contradicción radica en el tipo de musculatura tubárica que se estudie, puesto que la musculatura circular responde con relajación, mientras que la longitudinal se contrae. Es necesario agregar que la metodología utilizada para este efecto mide de preferencia la actividad longitudinal, lo que en gran parte explicaría las aparentes contradicciones experimentales arriba mencionadas. En todo caso, resulta evidente que el efecto de PGE1 y PGE2 es relajador e hipotensor sanguíneo tubárico, producto de un bloqueo de los receptores a adrenérgicos.

Los efectos tubáricos de PGF2α se refieren a aumento de motilidad y contractibilidad, con caída de presión sanguínea. De este modo, la PGF2 α aceleraría el tránsito ovular en las trompas y la denudación de las células de cúmulo en aquellas especies en que el óvulo las presenta.

Finalmente, otros autores postulan que estas acciones serían producto de depolarización de membranas (PGF2α) o, hiperpolarización de ellas (PGE1 y PGE2), y no vía receptores adrenérgicos.

E. 3.2. Útero

El útero de diversas especies ha sido descrito como fuente productora de PG. Además del efecto local que ellas pudiesen tener, este hecho aparece interesante si se considera que en especies subprimates se ha comprobado el grado de participación de las PG uterinas en el control de la función luteal.

E. 3.2.1. Útero como fuente productora de prostaglandinas

PGE1 y PGF2α han sido aisladas a partir de endometrio de ovejas, en las que predomina la concentración de PGF2α sobre PGE2, elevando se ambas progresivamente desde el día 3 al día 14 del ciclo estral. Similar situación ha sido descrita en el endometrio de cuy, donde PGF2α es 5 a 10 veces mayor que PGE2. En ovinos, el cuerno uterino ipsilateral al C.L. tiene mayor concentración de PGF2 que el contralateral. En humanos, el endometrio de fase folicular presente baja concentración de PGF2 α al igual que en período postovulatorio y se eleva en fase secretoria media y tardía. PGE2 también está presente, pero sólo PGF2α aumenta postovulación.

La descarga de PGF2α durante el ciclo estaría regulada por el nivel de estrógenos.

E. 3.2.2.Control de la producción de prostaglandinas por endometrio

La evidencia que las PG endometriales varían con el ciclo estral indicaría que los mecanismos reguladores de su síntesis corresponden a las variables hormonales ováricas.

Experiencias realizadas por Poyser, demuestran que estrógenos elevan la síntesis y descarga de PG endometrial; por otra parte, que progesterona sola no aumenta la descarga de PG y que la suma de ambas hormonas (estrógenos y progesterona) mantiene el nivel de PG igual que el logrado por estrógenos solos.

La ausencia de PG en preñez está aparentemente condicionada por la presencia del conceptus en el cuerno uterino, puesto que en cuyes con preñez unilateral el cuerno preñado presenta muy bajos niveles, mientras que el no preñado presenta 5 veces más concentración de PG, aunque estos valores son notoriamente inferiores a aquellos producidos por cuernos uterinos de animales no preñados. Este fenómeno explicaría la prolongada sobrevida del C.L. en preñez; el probable freno a la producción de PG serían hormonas producidas por el conceptus, posiblemente HCG o algún símil como los ya demostrados en conejos y ratas, las que, aunque producidas en microdosis, serían suficientes para realizar el efecto frenador local.

Las PG endometriales ejercen sus efectos principalmente en dos sectores; es así como las PGE actúan fundamentalmente en el útero mismo, mientras que PGF2 α lo hace a distancia, más específicamente, sobre C.L. ovárico.

Se ha demostrado que en hembras subprimates l a PGF2 α uterina actúa como factor luteolítico, determinante de la sobrevida del C.L., utilizando para ello la vía vena uterina-arteria ovárica, vasos que en dichas especies presentan zonas de estrecha contigüidad. En las especies primate y humana las evidencias indican que, si bien es cierto la PGF2α exógena tiene efectos luteolíticos, ella no es el factor luteolítico natural. A este respecto el excelente trabajo de Kindahl et al. demuestra la estrecha relación existente en las concentraciones sanguíneas periféricas de progesterona y PGF2α en ovino s y bovinos a lo largo de su ciclo estral, mientras que similar experiencia en mujeres demostró la no existencia de relación entre ambas substancias, sino más bien que el nivel de PGF2 α es bajo y permanente a lo largo de todo el ciclo menstrual, evidenciándose así que esta última no cumple un rol fisiológico leuteolítico en esta especie.

Con respecto al efecto de las PGE1 y PGE2 α endometriales, él está relacionado principalmente con la estimulación de la motilidad uterina, ejerciendo su acción sobre miometrio. Esta propiedad particular de las PGE ha permitido su utilización en la sincronización artificial de partos, o en la inducción de aborto.

E. 4. Prostaglandinas y su rol en el fenómeno del parto

La infusión de PGF2 αen cerdo, ovino, bovino, hamster, cuy, rata, mujer, demuestra que el parto se inicia horas después de terminada la infusión, con leves variaciones según la especie. Así mismo, la administración de suero anti PGF2 α prolonga la duración de la preñez al igual que lo hace la administración de bloqueadores de la síntesis de PG, como son indometacina y aspirina.

Acerca del mecanismo de acción para esta inducción o sincronización de partos, parece haber cierta coincidencia en indicar que la administración de PGE2 o PGF2α no interfiere con la actividad luteal ovárica, sino más bien directamente con estimulación de la musculatura lisa uterina, más que disminuyendo el nivel de progesterona en cuyes, ratas y ovinos. En mujer, Csapo ha indicado que los efectos abortivos de las PG en esa especie se deben más bien a estimulación de musculatura lisa, para lo que es previamente necesario suprimir el factor inhibidor de la misma, esto es progestágenos, dado que el útero gestante es un órgano 'restringido' referente a motilidad y no un órgano 'suprimido'. Plantea además que aunque no hay efecto luteolítico de la PG en gestación, que ellas más bien podrían alterar directamente el producto o bien la funcionalidad de la unidad fetoplacentaria, que es productora de progestágenos y así iniciar la 'liberación uterina'.

La participación que las PG placentarias tendrían en el mecanismo de parto normal implicaría finalmente un efecto estimulante del miometrio, o bien, un aumento en el grado de sensibilidad de éste para el efecto de ocitocina; iniciándose el parto por gatilleo de hipotálamo fetal, liberación de corticoides fetales y activación de sulfatasas placentarias con mayor producción de estrógenos. Estos a su vez, descargan PG placentaria, decidual, la que inhibe la síntesis de progestágenos y con ello la excitabilidad de la fibra miometrial lisa aumenta, iniciando las necesarias contracciones del parto.

La actividad sintética de PG por parte de placenta es permanente durante toda la gestación, no manifestándose sus efectos durante este período debido a la alta actividad catabólica de la 15-hidroxi PGDH, producida también por placenta, apareciendo así esta enzima como un elemento protector del feto. Hacía el término de la gestación, la actividad de esta enzima decae, produciéndose el aumento de concentración de estas PG, característico del parto.

La administración de PGE1, PGE2 y PGF2 α en cuyes y mujeres presenta efectos abortivos, los que pueden ser contrarrestados aplicando dosis de progesterona en el caso de PGF2α, no así PGE1 y PGE2, revelando de este modo que el efecto abortivo no es sólo referido a acción luteolítica, sino también a aumento de la sensibilidad de la fibra miométrica.

Por otra parte, se ha demostrado en ratas y humanos que PGE1 activa adenilciclasa en la fibra muscular lisa uterina, estimulando la formación de AMP cíclico, pudiendo ser éste el mecanismo de control del tono uterino por PG; este mecanismo sería similar al encontrado para PGE2 en ovario y en secreción tubárica.

F. OTROS EFECTOS ORGANICOS DE LAS PROSTAGLANDINAS

Aunque todavía no es posible asignar roles funcionales precisos a cada prostaglandina, muchas acciones e interacciones están claramente entendidas.

F. 1. Efectos vasculares

Las PGE2 y PGF2 α, originadas ambas en tejidos parenquimatosos, presentan acciones vasculares opuestas: la PGE2 dilata mientras la PGF2α contrae vasos sanguíneos. La PGI2, que se origina en el endotelio capilar, relaja la musculatura lisa vascular y además, bloquea el depósito y la agregación de plaquetas; en contraste, el tromboxano (TXA2), derivado de las plaquetas circulares, es vasoconstrictor y el más potente agregador de plaquetas. Estos efectos antagónicos han llevado a la demostración de un mecanismo de balance entre prostaglandinas en los vasos sanguíneos. Este balance puede ser alterado por otros derivados del AA, los ácidos hidroxiperóxido araquidónicos, pues estimulan la ciclooxigenasa pero inhiben la síntesis de PGI2.

Las interacciones entre PGI2 y TXA2 ocurren en la interfase sangre-endotelial. El endotelio produce continuamente PGI2 repeliendo las plaquetas y evitando que se adosen a la pared de los vasos, mientras se mantenga su integridad. En caso de lesión vascular con remoción de la célula endotelial, fuente de PGI2, sobreviene trombosis. Cabe hacer notar que la concentración de PGI2 necesaria para inhibir la agregación de las plaquetas es mucho menor que la requerida para evitar la adhesión de éstas a la pared del vaso, sugiriendo que en una lesión moderada, las plaquetas se adhieren y cubren, pero el vaso no se trombosa, hasta que la producción de PGI2 se pierda por completo. La PGI2, producida mientras el endotelio vascular permanezca intacto, inhibe la agregación plaquetaria aumentando el AMPc en las plaquetas.

Cuando las plaquetas son estimuladas por una lesión vascular, producen TXA2, que contrae los vasos y excita el reclutamiento de plaquetas mediante disminución de las concentraciones de AMPc en las plaquetas cercanas al sitio de lesión. Es así como ciertas drogas, como teofilina, aminofilina o PGE1, e isoproterenol, que producen acumulación de AMPc en las plaquetas, son beneficiosas para controlar trombosis clínicamente.

Como medio de protección contra enfermedades cardiovasculares crónicas se ofreció la constante inhibición de la ciclooxigenasa, lo que llevó a estudios retrospectivos y prospectivos sobre el uso de aspirina en estas patologías. Aunque la aspirina bloquea la ciclooxigenasa plaquetaria y endotelial, el efecto sobre PGI2 es menor, produciéndose un desbalance TXA2-PGI2, tanto en animales como en personas.

Por estudios realizados en perros, se ha recomendado el uso de PGI2 para sistemas de circulación extracorporal, a fin de evitar el depósito de plaquetas sobre la superficie de las membranas de diálisis y la inducción de trombocitopenia.

En el sentido homeostático, bajo condiciones normales, existe aparentemente un balance entre TXA2 - PGI2 y PGE2 - PGF2α Cuando ocurre un daño vascular, la trombosis puede sellar el flujo de sangre, previniendo flujo extravascular. Cuando disminuye la presión sanguínea al extremo que ocurre isquemia, la perfusión puede quedar bajo el control de la producción de PGE2 y PGF2α del tejido afectado.

F. 2. Efectos Inflamatorios

Se ha demostrado que las PG actúan como mediadores de la reacción inflamatoria. En este sentido se ha observado en los tejidos inflamados, que además de la liberación de histamina y bradiquinina, ellos producen PGE y PGF2α.

Las PGE1 y PGE2 producen un marcado edema, derivado de su acción vasodilatadora que se traduce en escurrimiento de líquido vascular, siendo ésta una de sus formas de participación en la reacción inflamatoria. En este sentido, la PGF2α muestra sólo la décima a vigésima parte de la potencia de las PGE.

Se ha demostrado además, que tanto las PGE como la PGF2α si bien no generan dolor r eflejo per se, sí potencian marcadamente los efectos de bradiquinina. Es necesario recordar que a su vez, bradiquinina es estimulante de la actividad de fosfolipasa A2, enzima que genera precursores de PG.

Todas las reacciones antes mencionadas se ven severamente disminuidas por la aplicación previa de inhibidores de la síntesis de PG, como es el caso de indometacina y aspirina, o bien, por la inmunización contra PG.

F. 3. Efectos renales y antihipertensivos

El riñón sintetiza en su porción medular dos tipos de PG: PGA2 y PGE2. De ambas, la de mayor importancia por sus efectos renales y antihipertensivos parece ser la PGA2, la cual es metabolizada principalmente por riñón e hígado, a diferencia de lo que ocurre con las otras PG, que son inactivadas fundamentalmente por pulmón.

Las PGE2 y PGA2 regulan activamente la excreción de agua y sodio por el riñón; así, las PG renales se muestran muy eficaces en el control de cuadros de hipertensión. El mecanismo postulado para ello es que, por una parte, la PGE2 produce vasodilatación renal en asociación con PGA2, eliminando así la causal activadora del sistema renina-angiotensina I; a su vez, por las características antes mencionadas, la PGA2 circulante induce dilatación arteriolar generalizada, lo que sumado al efecto anterior intrarrenal, termina por controlar el cuadro hipertensivo.

Es interesante hacer notar que la síntesis de PG renales aumenta con la aparición de vasoconstricción cortical renal, que normalmente se traduce en aumento de flujo sanguíneo en la zona medular del riñón, que es a su vez la productora de PG.

La serie de evidencias acumuladas estarían indicando que las PG renales constituirían un elemento regulador de la presión arterial en invididuos, en forma normal y que clínicamente aparece como un arma eficaz en los tratamientos de hipertensión esencial.

F. 4. Efectos digestivos

Se ha mencionado que las PG muestran un marcado efecto a nivel del aparato gastrointestinal. Específicamente las prostaglandinas A, E, F, B y D han demostrado ejercer lo que diversos autores denominan 'efecto cito protector'.

A nivel gástrico, la administración subcutánea, oral, intraperitoneal o intravascular de las PG provoca una franca disminución de la secreción de ácido clorhídrico de la secreción gástrica, no influenciando directamente la secreción de pepsina, lo que indicaría que el efecto se ejerce sobre las células parietales de la mucosa gástrica.

Es notorio que los efectos más potentes los presentan los metilésteres de PG, al igual que ocurre en otros territorios, como el renal. También, que la simple aplicación directa sobre la mucosa gástrica muestra tanto o mayor efecto que la administración sistémica.

El mecanismo por el cual se ejerce este efecto antisecretorio no está totalmente dilucidado, pero las evidencias indican que sería a través de acciones sobre AMPc aunque el rol del AMPc en el inicio de la secreción gástrica aún permanece poco claro.

A nivel intestinal, específicamente intestino delgado, las PG ejercen un notorio efecto de tipo protector de la mucosa intestinal. Este se refiere fundamentalmente a la regulación del paso de agua y electrólitos desde el lumen a la pared intestinal inhibiendo la absorción de ellos y aumentando así su contenido luminal. Se estima que este mecanismo actúa como protector de la integridad de la mucosa intestinal, porque se ha demostrado que las ulceraciones de éste se originan, en gran medida, por el paso aumentado de electrólitos y líquidos desde el lumen a través de la pared intestinal.

Es necesario diferenciar el efecto protector de las PG de aquellos que originan diarrea. Las PG en dosis altas y como producto del acúmulo de agua y electrólitos en intestino delgado, que luego pasa a intestino grueso, generan un efecto diarreico; las dosis necesarias para provocar este cuadro son mucho más altas que las requeridas para el efecto protector.

Finalmente y como aplicación práctica de estos efectos gastrointestinales de las PG, ellas se han demostrado altamente eficaces en la corrección y prevención de ulceraciones tanto gástricas, como intestinales, en especies tales como: perro, rata, conejo y humano.

La gran diversidad de efectos que hemos sumariamente enfocado, constituyen claros indicadores que las PG cumplen un sinnúmero de funciones orgánicas, cuya importancia y alcances aún no podemos valorar adecuadamente.

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