Introducción

Prolactina (PRL), es una hormona polipeptídica constituida por 198 residuos aminoacídicos y con un PM de 22.000. Esta, junto a la hormona de crecimiento y al lactógeno placentario, forma parte de las hormonas lactogénicas o somatotrofas. PRL humana tiene una identidad de secuencia de un 6% con la de rata, de un 77% con la de porcino y de un 73% con la de ovino (Shome y Parlow, 1977).

La identificación de PRL como una molécula de origen hipofisiario distinta a la GH, se logró en los años '70, con el aislamiento y caracterización de la hormona, a partir de hipófisis humana. Este hecho permitió el rápido desarrollo del radioinmunoensayo para la hormona y el subsecuente conocimiento de la fisiología y fisiopatología de la secreción de PRL (Yen, 1986).

Actualmente se conocen distintas formas moleculares de PRL, con distintas actividades biológicas, a saber: forma 'little', con un PM de 22.000; forma 'big', con un PM de 50.000; forma 'big–big', con un PM de 100.000 y una última forma molecular glicosilada con un PM de 25.000. Estos hallazgos han permitido explicar previas inconsistencias entre concentraciones plasmáticas normales de la hormona y la presencia de cuadros patológicos asociados a déficit o exceso de la misma (Yen, 1986).

Acciones biológicas del PRL

PRL es una de las hormonas más versátiles de la hipófisis, habiéndose descrito para ella cerca de 100 diferentes acciones.

Sin duda, una de las acciones más relevantes es la relacionada con el proceso de la lactogénesis. Los lóbulos alveolares de la glándula mamaria se desarrollan bajo la estimulación secuencia¡ de estrógenos, progesterona, lactógeno placentario (en las especies que lo producen), PRL y esteroides adrenales. En diferentes especies varía la importancia relativa de las diversas hormonas, pero PRL cumple un rol fundamental en todas ellas. Además de favorecer el proceso proliferativo de la glándula mamaria, PRL cumple un importante papel en la galactopoyesis, estimulando la síntesis de caseína. PRL también favorece la síntesis de lactosa, mediante la inducción del complejo enzimático lactosa sintetasa (McNeilly, 1986, 1987).

Otras importantes acciones biológicas de PRL en animales adultos son: potenciación de los efectos de los andrógenos sobre glándulas reproductivas accesorias; inducción de receptores de LH en células de Leydig; favorece la mantención del cuerpo lúteo durante la preñez; favorece la formación del líquido amniótico y su correcto balance electrolítico; en la mujer mantiene la amenorrea post–parto (efecto no descrito en animales); es responsable parcialmente de la conducta sexual (al menos en ratas); favorece la síntesis de factores de crecimiento a nivel hepático; favorece la incorporación de inmunoglobulinas a la leche; en ovinos, favorece la ganancia de peso corporal, el crecimiento de la lana y de los cuernos (McNeilly, 1986; Lincoln, 1990 ).

Durante la vida fetal, PRL cumple las siguientes funciones: favorece el crecimiento de distintos órganos, actuando de manera similar a G H; cumple un rol importante en la regulación del agua corporal fetal; estimula la producción de surfactantes pulmonares, previo al nacimiento (Gluckman y col., 1981).

 

Regulación de la síntesis y secreción de PRL

Aunque algunos experimentos clásicos (sección de tallo hipofisiario, cultivo de hipófisis in vitro) indicaban que la regulación de PRL ocurría sólo a través de efectos inhibitorios, en la actualidad se sabe que esta hormona es regulada tanto por efectos inhibitorios como estimulatorios, ejercidos por distintas hormonas y neurotransmisores.

Factores Inhibitorios

– Dopamina (DA)

DA ejerce el más potente control inhibitorio sobre la síntesis y secreción de PRL. Esta catecolamina es producida por un conjunto de neuronas tuberoinfundibulares, cuyos cuerpos neuronales se ubican en el núcleo arcuato y sus axones terminan en la eminencia media del hipotálamo. Esta disposción anatómica, asegura una alta concentración de DA en la circulación portal hipofisiaria, permitiendo una supresión tónica de la síntesis y secreción de PR, dado que la cantidad de DA en la circulación portal es suficiente para ocupar aproximadamente el 80% de los receptores D2 de los lactotrofos. Bajo estímulos que aumentan la concentración plasmática de PRL (amamantamiento, estimulación eléctrica del nervio mamario), se ha encontrado una disminución significativa (50 a 70%) pero de corta duración de DA en la circulación portal hipofisiaria. Esta disminución de DA lleva a una rápida disociación desde sus receptores, lo que permite un aumento en la síntesis y secreción de PRL. En otras palabras, la síntesis y secreción de PRL es inversamente proporcional a la cantidad de receptores D2 que se mantienen saturados (Martínez de la Escalera y Weiner, 1992).

–Mecanismo de acción de DA

Los receptores D2 son proteínas integrales de membrana y pertenecen a la sub familia de los receptores acoplados a proteína G. La administración de DA a cultivos celulares de hipófisis resulta en la inhibición de la actividad de adenil ciclasa, disminución de la concentración de cAMP, inhibición de fosfolipasa C, inactivación de canales de Ca++ y aumento de la conductancia de canales de K+ (Enjalbert, 1989; Meucci y col., 1992). Como se ha evidenciado, el mecanismo de acción de DA es complejo, interviniendo más de un segundo mensajero. Sin embargo, algunas evidencias indican que Ca++ es el mediador más importante en la acción de DA sobre los lactotrofos. La liberación de PRL en cultivos de hipófisis en medios libres de Ca++ 6 en presencia de bloqueadores de Ca++, es suprimida. Además, DA reduce las concentraciones intracelulares de Ca++. Estos efectos pueden ser mediados a través de proteína G 6 acoplados directamente a canales de Ca++ (Martínez de la Escalera y Weiner, 1992; Login y col., 1988).

Otras evidencias indican que los receptores de DA están asociados negativamente a fosfolipasa C. Esto podría explicar parcialmente la disminución de Ca++ intracelular, luego de la asociación de DA a su receptor. En efecto, la administración de DA a cultivos de células de hipófisis disminuye la generación de IP3 y DAG. La disminución de IP3 reduce la salida de Ca++ desde los depósitos intracelulares y la disminución de DAG disminuiría la actividad de proteína kinasa C (Martínez de la Escalera y Weiner, 1992). Se ha demostrado que proteína kinasa C es capaz de modular el nivel de mRNA de PRL mediante efectos sobre el cAMP y Ca++. La depleción de proteína kinasa C intracelular resulta en la reducción de los niveles basales de cAMP, probablemente a través de una desensibilización de adenil ciclasa, resultando en una menor expresión del gen de PRL. cAMP estimula fuertemente la actividad de transcripción del gen de PRL, actuando sobre el elemento de respuesta de cAMP en la región promotora de dicho gen. Se ha detectado que un motivo (TGACG) de la secuencia promotora, es responsable no sólo de la acción del cAMP , sino que también de Ca++ sobre la actividad de la transcripción (Peers y col., 1992). Además, el nivel de expresión del gen de PRL es dependiente de la concentración intracelular de Ca++. Aunque se ha postulado que este mecanismo es independiente de proteína kinasa C, se ha detectado que proteína kinasa C puede modificar la sensibilidad de los canales de Ca++ y por tanto, la expresión génica de PRL (Tshen Chuang y col., 1993).

La disociación de DA desde sus receptores, se traduce en efectos contrarios: aumento de la actividad adenilciclasa, aumento de cAMP intracelular, aumento en la movilización de Ca++. Además, hay un aumento de la actividad fosforilante de proteína kinasa C, especialmente de una proteína de 80 kDa, la que aparentemente correspondería a una proteína asociada a microtúbulos (NAP). Esta regulación de la fosforilación de NAP es probablemente un importante mecanismo involucrado en la secreción de PRL a través de la exocitosis (Martínez de la Escalera y Weiner. 1992).

–Acido Gama Amino Butírico (GABA)

Distintas evidencias indican que GABA y DA constituyen lo que se conoce como factor inhibidor de PRL (PIF). Al igual que para DA, se ha descrito un sistema gabaérgico tuberoinfundibular, con sus terminales axónicas en la eminencia media. Se ha demostrado que aumentos en la concentración portal hipofisiaria de GABA, resultan en reducción de la secreción de PRL. Además, se han descrito receptores específicos para GABA en los lactotrofos. GABA tiene una acción inhibitoria de PRL más débil que DA y probablemente actúe bajo ciertos estímulos específicos y no tónicamente como DA (Yen, 1986)

–Mecanismo de Acción de GABA

GABA actúa probablemente por la vía de la activación de canales de CI– asociados a sus receptores. No se conoce que ocurre luego de la activación de estos canales, pero en lactotrofos en cultivo, se ha visto una disminución de mRNA de PRL, indicando una disminución en la expresión génica (Loeffler y col., 1986).

–Somatostatina (SRIF)

Se ha demostrado que SRIF inhibe directamente la liberación basal y estimulada de PRL, en cultivos de células hipofisiarias. Sin embargo, para que se manifieste este efecto, es fundamental la presencia de estradiol, ya que este último esteroide regula la sensibilidad de los lactotrofos a SRI, mediante la inducción de receptores de SRIF. Cultivos de células hipofisiarias son muy poco sensibles a SRIF en ausencia de estradiol (Kimura y col., 1986).

– Mecanismo de Acción de SRIF

SRI parece actuar inhibiendo la actividad de adenilciclasa, a través de proteína Gi. Los efectos sobre estos mediadores de transmembrana, se traducen en una disminución de la concentración intracelular de cAMP y la inhibición de los flujos de K+. Los cambios en la conductancia de los canales de K+ podrían generar la disminución de Ca++ intracelular, mediante cambios en los potenciales de membrana. El efecto potenciador de la acción de SRIF descrito para 1713–estradiol, podría ser explicado por un aumento de la síntesis de la subunidad alfa de la proteína Gi (Meucci y col., 1992; Paulssen y col., 1991).

– Endotelinas (ETs)

En los últimos años ha sido demostrado que endotelina (ETI) y endotelina 3 (ET3), ambos miembros de una familia de péptidos reguladores, fundamentalmente del tejido vascular, son capaces de modificar la actividad secretora de la glándula hipófisis in vitro y en particular inhiben la secreción de PRL. Aunque no se han caracterizado los receptores para ETs en los lactotrofos, algunas evidencias indican que posiblemente existe más de un receptor, ya que ETI tiene un efecto inhibitorio 100 veces más potencia que el de ET3. Aunque no se conoce el mecanismo de acción de ETs sobre los lactotrofos, se ha postulado que éste podría ser a través de alguna proteína G, cuyos efectos se traducirían en la disminución de la actividad de adenilciclasa o fosfolipasa C y/o aumento de la permeabilidad a K+ (Kanyicska y col., 1991).

–   Angiotensina II

Angiotensina II inyectada en el líquido cefalorraquídeo inhibe significativamente la secreción de PRL. Sin embargo, su rol fisiológico es poco claro, ya que la estimulación de la secreción endógena ó el bloqueo de los receptores para angiotensina II, no se tradujeron en cambios en PRL circulante (Myers y Steele, 1991).

Factores estimuladores

– Hormona Liberadora de Tirotrofina (TRH)

TRH es un potente inductor de la liberación de PRL, a través de una acción directa sobre receptores en los lactotrofos hipofisiarios. La concentración de TRH en la circulación portal hipofisiaria es varias veces mayor que en la circulación periférica. Se han caracterizado receptores específicos para TRH en líneas celulares normales secretoras de PRL. Además, se ha detectado que la concentración de TRH en la circulación portal incrementa cuando la secreción de PRL es alta, especialmente durante el amamantamiento (De Greef y Visser, 1981).

– Mecanismo de Acción de TRH

TRH actúa de manera inversa a DA, es decir, luego de la adición de TRH a cultivos celulares de hipófisis anterior, se puede detectar un aumento intracelular de las concentraciones de Ca++, de forma bifásica, correspondiendo la primera fase de incremento de Ca++ a la liberación desde los depósitos intracelulares y la segunda fase, más sostenida en el tiempo, corresponde al influjo de Ca++ extracelular. Estos cambios del Ca++ intracelular estarían asociados a cambios de la actividad de proteína kinasa C, mediados por un incremento en los niveles intracelulares de IP3 y DAG, lo que sugiere un incremento en la actividad de fosfolipasa a nivel de la membrana (Martínez de la Escalera y Weiner, 1992).

– Péptido Vasoactivo Intestinal (VIP)

Originalmente VIP fue purificado desde duodeno de porcino y caracterizado como un polipéptido de 28 aminoácidos. Subsecuentemente, se lo ha encontrado ampliamente distribuido en el sistema nervioso central. VIP se sintetiza en neuronas de¡ hipotálamo y se vierte a la circulación portal hipofisiaria. VIP estimula la secreción de PRL, pero tiene una potencia sustancialmente menor que TRH. Se han descrito receptores específicos para VIP en los lactotrofos. Anticuerpos anti–VIP inhiben el aumento de PRL en células en cultivo. El efecto de VIP es más tardío pero de mayor durabilidad que los de TRH (Yen, 1986; Hagen y col., 1989; Nagy y col., 1991).

– Mecanismo de acción de VIP

Los efectos aditivos y las diferencias en la temporalidad de ellos para VIP y TRH, indican que estos compuestos utilizan diferentes vías de traducción de su señal. Los receptores para VIP se encuentran positivamente acoplados a adenilciclasa y su efecto es potenciado por GTP, lo que sugiere algún acoplamiento con un nucleótido de guanina. VIP no tiene efecto sobre la producción de IP3, pero incrementa la concentración de Ca++ intracelular, posiblemente a través de cAMP. Además, VIP estimula la fosforilación de varias proteínas diferentes a las fosforiladas por efectos de TRH, indicando que probablemente este proceso es catalizado por proteína kinasa A (Martínez de la Escalera y Weiner, 1992).

– Serotonina

Serotonina estimula la secreción de PRL in vivo, pero este efecto no se manifiesta en cultivos de células de hipófisis anterior, lo que indica que no tiene un efecto directo sobre la hipófisis para incrementar la secreción de PRL, sino que acta incrementando las concentraciones de TRH y VIP y disminuyendo la de DA en la circulación portal hipofisiaria (Lamberts y Macleod,1990).

– Opioides Endógenos

Evidencias experimentales indican que los opioides endógenos estimulan la secreción de PRL. Aunque los resultados de distintas investigaciones no son muy claros, probablemente su efecto sea a través de la disminución de la secreción basal de DA (Yen, 1986).

– Histamina, Neurotensina y Sustancia P

Estos tres compuestos son sintetizados y tienen importantes funciones como neurotransmisores a nivel hipotalámico. Los tres tienen un efecto estimulador de la secreción de PRL, pero no se conoce con exactitud sus mecanismos de acción (Yen, 1986).

Factores Ambientales que Influencian la Secreción de PRL:

Existen dos factores ambientales que influencian la secreción de PRL, estos son, la temperatura ambiental y el fotoperíodo (Johnson, 1987). Este último es el más estudiado y hasta el momento es el más importante. En animales adultos de diferentes especies (equinos, bovinos y ovinos), se ha encontrado una relación directa entre la cantidad de horas luz por día y la concentración plasmática de PRL (Johnson, 1987; Peters y Tucker, 1978; Ravault, 1976). Un efecto similar se ha encontrado en fetos ovinos (Sern–Ferr y col., 1989a). Esto ha permitido establecer la presencia de un ritmo circanual de la hormona, con un patrón tal, que PRL aumenta en la medida que el fotoperíodo aumenta y viceversa (Pelletier, 1973; Ravault,1976). La inversión artificial del fotoperíodo se traduce en un patrón de PRL también invertido, confirmando el efecto de la luz en la regulación de PRL (Lincoln y col., 1978). Aunque no se conoce el mecanismo exacto mediante el cual la luz ambiental puede regular PRL, se ha visto que melatonina, una hormona producida por la glándula pineal, es el mediador endógeno de los cambios del fotoperíodo. En animales adultos, melatonina administrada en forma de implantes crónicos, inhibe la secreción de PRL (Lincoln y Ebling,1985), mientras que la pinealectomía o la denervación de la glándula, produce un incremento de PRL plasmática (Kennaway y col., 1981; Lincoln y col., 1982). En fetos, se ha descrito un efecto similar, ya que la aplicación de implantes crónicos en la madre, se traducen en una disminución de PRL fetal (Serón–Ferré y col., 1989b). Sin embargo, no se conoce si éste es un efecto directo o indirecto, aunque en lactotrofos en cultivo melatonina inhibe la secreción basal de PRL (Parraguez y col., datos no publicados). Esto no excluye la posibilidad de que melatonina u otro compuesto pueda actuar sobre PRL inhibiendo la secreción de compuestos estimuladores de PRL 6 estimulando aquéllos que la inhiben.

Bibliografía seleccionada

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